Chemiker synthetisieren mit neuartigem Ansatz einzigartige Antikrebsmoleküle

Estimated read time 4 min read

Vor fast 30 Jahren entdeckten Wissenschaftler eine einzigartige Klasse von Antikrebsmolekülen in einer Familie von Bryozoen, einem Stamm mariner Wirbelloser, die in tropischen Gewässern vorkommen.

Die chemischen Strukturen dieser Moleküle, die aus einem dichten, hochkomplexen Knoten aus oxidierten Ringen und Stickstoffatomen bestehen, haben weltweit das Interesse organischer Chemiker geweckt, deren Ziel es war, diese Strukturen im Labor von Grund auf nachzubilden. Trotz erheblicher Anstrengungen blieb dies jedoch eine schwer zu bewältigende Aufgabe. Das heißt, bis jetzt.

Ein Team von Yale-Chemikern schreibt im Tagebuch Wissenschaftist es erstmals gelungen, acht der Verbindungen mithilfe eines Ansatzes zu synthetisieren, der eine erfinderische chemische Strategie mit der neuesten Technologie zur Strukturbestimmung kleiner Moleküle kombiniert.

„Diese Moleküle waren eine herausragende Herausforderung auf dem Gebiet der synthetischen Chemie“, sagte Seth Herzon, der Milton Harris ’29 Ph.D. Professor für Chemie an der Yale Faculty of Arts and Sciences und korrespondierender Autor der neuen Studie. „Eine Reihe von Forschungsgruppen haben versucht, diese Moleküle im Labor nachzubilden, aber ihre Strukturen sind so dicht und so kompliziert miteinander verbunden, dass dies nicht möglich war. Ich habe seit meinem Lebensjahr von Versuchen gelesen, diese Verbindungen zu synthetisieren Doktorand in den frühen 2000er Jahren.“

In der Natur kommen die Moleküle in einigen Arten von Bryozoen vor – kleinen Wassertieren, die sich ernähren, indem sie mithilfe winziger Tentakel Beute aus dem Wasser filtern. Forscher auf der ganzen Welt betrachten Bryozoen als potenziell wertvolle Quelle für neue Medikamente, und viele aus Bryozoen isolierte Moleküle wurden als neuartige Antikrebsmittel untersucht. Die Komplexität der Moleküle schränkt jedoch oft ihre Weiterentwicklung ein.

Herzons Team untersuchte eine bestimmte Art von Bryozoen namens Securiflustra securifrons.

„Wir haben vor etwa einem Jahrzehnt an diesen Molekülen gearbeitet, und obwohl es uns damals nicht gelang, sie nachzubilden, gewannen wir Einblicke in ihre Struktur und chemische Reaktivität, die unser Denken beeinflussten“, sagte Herzon.

Der neue Ansatz umfasste drei zentrale strategische Elemente. Zunächst vermieden Herzon und sein Team bis zum Ende des Prozesses den Aufbau eines reaktiven heterocyclischen Rings, eines sogenannten Indols. Ein heterozyklischer Ring enthält zwei oder mehr Elemente – und dieser spezielle Ring ist dafür bekannt, reaktiv zu sein und Probleme zu verursachen, sagte Herzon.

Zweitens verwendeten die Forscher Methoden, die als oxidative Photocyclisierungen bekannt sind, um einige der Schlüsselbindungen in den Molekülen aufzubauen. Bei einer dieser Photocyclisierungen handelte es sich um die Reaktion eines Heterocyclus mit molekularem Sauerstoff, die erstmals in den 1960er Jahren von Harry Wasserman von der Yale University untersucht wurde.

Schließlich nutzten Herzon und sein Team die Analyse der Mikrokristall-Elektronenbeugung (MicroED), um die Struktur der Moleküle sichtbar zu machen. Herzon sagte, herkömmliche Methoden zur Strukturbestimmung seien in diesem Zusammenhang unzureichend.

Das Ergebnis des neuen Ansatzes sind acht neue synthetische Moleküle mit therapeutischem Potenzial – und dem Versprechen weiterer neuer Chemie.

„Diese Moleküle treffen genau meine Liebe zu komplexen synthetischen Herausforderungen“, sagte Herzon, der auch Mitglied des Yale Cancer Center ist und gemeinsame Anstellungen in Pharmakologie und therapeutischer Radiologie an der Yale School of Medicine innehat. „Auf Molekulargewichtsbasis sind sie im Vergleich zu anderen Molekülen, die wir in meinem Labor untersucht haben, bescheiden. Aber vom Standpunkt der chemischen Reaktivität aus stellen sie einige der größten Herausforderungen dar, denen wir uns jemals gestellt haben.“

Co-Erstautoren der neuen Studie sind die Chemiestudenten Brandon Alexander und Noah Bartfield aus Yale. Co-Autoren sind Vaani Gupta, ein Chemiestudent aus Yale; Brandon Mercado, ein Yale-Röntgenkristallograph und Dozent am Fachbereich Chemie; und Mark Del Campo von Rigaku Americas Corporation.

Die National Science Foundation half bei der Finanzierung der Forschung.



Image Source

You May Also Like

More From Author

+ There are no comments

Add yours